递送四价铂前药的PC7A聚合物纳米药物结合免疫检查点抑制剂通过激活STING通路增强化疗和免疫治疗
  • 发布人:xnxy120
  • 时间:2022-12-21
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     本网讯(通讯员 高湘杰)近日,湘南学院附属医院谭东辉教授研究团队在《Advanced Science》(Q1 IF: 17.521)上发表题为“Encapsulation of Platinum Prodrugs into PC7A Polymeric Nanoparticles Combined with Immune Checkpoint Inhibitors for Therapeutically Enhanced Multimodal Chemotherapy and Immunotherapy by Activation of the STING Pathway”的研究论文。该论文首次报道了一种利用STING激动剂-PC7A高分子包裹肿瘤化疗药物四价铂前药制备而成的纳米粒子NP2,该纳米粒子可增强激活STING通路,增敏肿瘤化学免疫治疗及免疫检查点阻断治疗药物的效果。

     STING(干扰素基因刺激因子)被证实在激活后可通过增强CD8+T细胞的活力,改善免疫抑制微环境,最终产生强效的抗肿瘤免疫应答。目前已知的经典STING通路为cGAS-STING通路,但该通路激活不仅依赖肿瘤细胞内异常DNA片段的数量,同时由于细胞内合成的cGAMP其稳定性和生物利用度较差,最终导致免疫刺激效果弱。为此,人们开发了一种多价强效STING激动剂—PC7A高分子,它可与STING表面位点非竞争性的结合,诱导STING-PC7A凝聚体的形成,激活依赖STING通路的抗肿瘤免疫应答。同时,PC7A具有pH响应性,可降低细胞内溶酶体对STING的降解,进而产生了长效的STING激活效果。然而, PC7A激活STING通路的效果易受PC7A中C7A单体单元含量的限制以及单独PC7A激活的STING信号通路引起的抗肿瘤免疫应答效果有限,这两者最终共同导致了PC7A引起的抗肿瘤免疫应答效果欠佳。





图1 NP2的制备及其在生物体内激活STING通路产生抗肿免疫效果示意图
    

    为此,为更好的激活STING通路,增强肿瘤化学免疫治疗的效果,该团队设计合成了一生物降解的高分子PC7A,并利用该高分子包裹临床上常用的奥沙利铂的四价铂前药(Oxa-C16),制备形成了可激活STING通路的的纳米前药(NP2)。研究发现,NP2具有明显的pH响应,可高效靶向递送和蓄积至TME(肿瘤微环境)之中。同时,在肿瘤细胞内,NP2可快速释放出奥沙利铂以及含PC7A的高分子片段。一方面,奥沙利铂导致了癌细胞DNA损伤,激活了经典的cGAS-STING通路。另外一方面,PC7A可直接结合STING蛋白,形成了STING-PC7A凝聚体,激活了PC7A-STING通路。以上二者协同激活了STING通路,改善了免疫抑制的肿瘤微环境,增加了固有抗肿瘤免疫应答反应,增强了PD-L1单抗介导的免疫检查点阻断治疗的效果,最终达到最佳的抗肿瘤效果,为临床上肿瘤治疗提供了一种新的策略。

    湘南学院附属医院谭东辉教授、中国科学院化学研究所肖海华研究员为该文的通讯作者。湘南学院附属医院耳鼻咽喉头颈外科高湘杰硕士、湘南学院附属医院临床医学研究中心雷冠雄博士为共同第一作者,湘南学院附属医院为论文第一完成单位。

    原文链接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202205241

参考文献
Gao X, et al. Encapsulation of Platinum Prodrugs into PC7A Polymeric Nanoparticles Combined with Immune Checkpoint Inhibitors for Therapeutically Enhanced Multimodal Chemotherapy and Immunotherapy by Activation of the STING Pathway. Adv Sci (Weinh). 2022 Dec 11: e2205241. doi: 10.1002/advs.202205241. Epub ahead of print. PMID: 36504435.

编辑:李丽君  审核:李莉 许莉珺